1. Trang chủ >
  2. Luận Văn - Báo Cáo >
  3. Khoa học tự nhiên >

Đặc điểm Vincristine .1 Công thức

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1015.25 KB, 50 trang )


2.2.2.2 Đặc điểm


Là tinh thể hình phiến, điểm chảy: 218-220 Phân bố: sau khi tiêm, vincristine nhanh chóng phân bố vào các mô cơ thể và gắn
với các yếu tố máu đã hình thành, đặc biệt là hồng cầu và tiểu cầu. Vincristine không xâm nhập hệ thần kinh trung ương với mức độ đáng kể.
Chuyển hóa và bài tiết: vincristine được chuyển hóa nhiều ở gan. Con đường thải trừ chính là qua đường mật đi ra phân. Một phần ba liều dùng có thể được phục hồi
trong phân trong vòng 24 giờ đầu và hai phần ba trong vòng 72 giờ. Chỉ có 12 liều được bài tiết qua thận. Khoảng một nửa liều được phục hồi trong phân và nước tiểu
dưới dạng chất chuyển hóa 2.2.3 Sinh tổng hợp [6]
Vinblastine và vincristine được tạo thành từ sự ghép nối của hai monomer alkaloid: catharanthine indole và vindoline dihydroindole, cả hai đều xuất hiện tự
do trong cây. Vincristine cũng có cấu trúc tương tự như vinblastine nhưng thay nhóm fromyl bằng một nhóm methyl trên phân tử nitrogen indole của vindoline.
Hình 9: Con đường chuyền hóa thành vinblastine và vincristine
14
Những alkaloid này được hình thành bởi sự kết hợp của hai nửa: một nửa là indole và một nửa là dihydroindole. Vì thế, chúng được biết đến với tên gọi là “dimer
alkaloid” hoặc “bisindole alkaloid”. Sự khác nhau của Catharanthus alkaloid phụ thuộc vào loại alkaloid terpenoid
indole. Chúng gồm hai nửa bắt nguồn từ hai q trình chuyển hóa riêng biệt- q trình mevalonate cho nửa không chứa tryptophan; và nửa tryptophan nhận được từ quá trình
tryptophan. Cấu trúc phức tạp của những alkaloid này ln có mặt hai ngun tử nitơ. Một là indole nitơ nửa bắt nguồn từ tryptophan. Và nguyên tử nitơ thứ hai được tạo
thành từ sự tách rời của hai carbon tại vị trí β của vòng indole. Nửa khơng có tryptophan bắt nguồn từ acid mevalonic và nó là một C
10
-geraniol monoterpenoid. Geraniol được tạo thành , thông qua một chuỗi chuyển hóa sẽ chuyển thành dạng loganin và sau đó là
secologanin một monoterpenoid glucoside. Chìa khóa trung gian trong thuyết phát sinh sinh học của những alkaloid
monoterpene indole là 3α S-strictosidine, tạo thành từ sự ngưng hoạt tính enzyme của trytamine và secologanin. Enzyme chịu trách nhiệm cho phản ứng quan trọng này là
strictosidine synthase. Strictosidine sau đó sẽ hình thành cấu trúc cathenamine alkaloid loại coryanthe. Enzyme liên quan ở đây là cathenamine synthase. Cathenamine sao đó
phải trải qua một chuỗi các phản ứng để dẫn đến sự hình thành catharanthin alkaloid loại iboga và vindoline alkaloid loại aspidosperma. Catharanthine và vindoline là các
alkaloid monomeric indole, xuất hiện tự do trong cây. 3’,4’-Anhydrovinblastine là chìa khoa trung gian từ sự ghép nối của catharanthine và vindoline và các enzyme liên quan
là những peroxidase. Sau đó nó được chuyển thành vinblastine.
15
Hình 10: Con đường sinh tổng hợp Vinblastine Vinblastine được tạo thành từ sự ghép nối của hai monomer alkaloid:
catharanthine indole và vindoline dihydroindole
Mặc dù nhu cầu sử dụng vincristine nhiều hơn so với vinblastine nhưng cây lại sản xuất tỷ lệ vinblastine nhiều hơn. May mắn thay, giờ đây ta có thể biến đổi vinblastine
thành vincristine bằng phương pháp hóa học hay thơng qua phương pháp vi sinh học “microbiological N-demethylation” sử dụng Streptomyces albogriseolus.
16
Hình 11: Quá trình sinh tổng hợp vincristine từ vinblastine 2.2.4 Tác dụng dược lý [1], [5],
Vinblastine hay còn gọi là vincaleucoblastine, là một chất ức chế cấu trúc vi ống. Vinblastine được đồng ý đưa vào điều trị bởi tổ chức Food and Drug Administration
FDA năm 1961 và đã trở thành một thành phần chính của phương pháp hóa trị liệu điều trị các tế bào mầm của tế bào ung thư, khối u ác tính và một số loại lymphoma cấp
cao, bao gồm u lymphoma Hodgkin, u lymphoma không Hodgkin, u sùi dạng nấm, tế bào ung thư phổi nhỏ, ung thư vú, ung thư tinh hoàn tiến triển, bướu thịt Kaposi, bệnh
mô bào huyết, ung thư nhau, chriocarcinoma một loại ung thư tử cung,…
17
Theo ghi chú trong lịch sử sử dụng vinblastine thì vinblastine có thể sử dụng một mình hoặc kết hợp với các tác nhân khác để chữa bướu thịt Kaposi và ung thư bàng
quang, ung thư vú và một vài loại u ác tính não. Hoạt tính điều trị ung thư của vinblastine cũng hiệu quả như hoạt tính của vincristine, song nó lại là một độc tố thần
kinh. Desacetyl vinblastine vindesine được xem như là dẫn xuất của vinblastine được
bán tổng hợp bởi Potier và cộng sự. Vinorelbine 5’-norhydro Vinblastine, có hoạt tính chống ung thư rộng hơn và giảm phản ứng phụ là gây độc thần kinh. Nó là cấu trúc
được sửa đổi trên nhân catharanthine, kết quả là tăng đáng kể lượng lipophilicity chất có khả năng hòa tan trong chất béo và dung môi không phân cực hơn so với alkaloid
Vinca. Nó có hiệu quả trong sự kết hợp với hóa trị liệu như anthracycline, fluorouracil và taxol. Nó đã được chấp nhận ở Mỹ trong việc điều trị tế bào ung thư phổi nhỏ, có thể
sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp với cisplatin, và nó cũng đã được dùng cho bệnh nhân bị ung thư vú.
Vincristine hay còn gọi là leurocristine, thường được dùng để điều trị khối u ác tính ở trẻ em, nó có khả năng chống lại sự kết hợp rất nhạy cảm của bệnh khối u ác tính
ở trẻ em đối với vincristine và cho tác dụng tốt hơn khi dùng đúng liều lượng dành cho trẻ em. Mặt khác, ở cả người lớn và trẻ em, vincristine là một thành phần cần thiết trong
liệu pháp hóa học để chữa viêm bạch cầu cấp tính, sự lên cơn làm vỡ lymphoid của bạch cầu myeloid mãn tính chronic myeloid leukemia, và hai bệnh lymphoma Hodgkin và
lymphoma khơng Hodgkin. Nó cũng đóng vai trò trong một vài liệu pháp điều trị khối u Wilms, bướu thịt Ewing, u nguyên bào thần kinh và rhabdomyosarcoma, cũng tốt như
trong điều trị đa u tủy multiple myeloma và tế bào ung thư phổi nhỏ small-cell lung cancer ở người lớn.
Cơ chế tác dụng: vinblastin và vincristin, là những chất ức chế mạnh sự phân
bào. Các alkaloid này liên kết đặc hiệu với tubulin, là protein vi ống ở thoi phân bào và ngăn cản sự kết hợp của những cấu trúc hình ống có ở trong ngun sinh chất của nhiều
tế bào di động, ngăn cản sự tăng lên về số lượng trong kỳ giữa gián phân của tế bào.
18
Hình 12: Cơ chế ức chế sự hình thành cấu trúc vi ống của vinca alkaloid
Vinblastin có tác dụng chống ung thư còn do tác động đối với chuyển hoá của glutamate và aspartate. Và ở vincristin tác dụng chống ung thư còn do ngăn cản sự tổng
hợp RNA và các protein. Ở nồng độ cao, thuốc diệt được tế bào, còn ở nồng độ thấp làm ngừng phân chia tế bào.
Vinca alkaloid có tác dụng làm tăng nồng độ các phosphat acid và kiềm trong tinh hoàn và tuyến tiền liệt của chuột cống trắng. Điều này chứng tỏ cao dừa cạn đã làm biến
đổi chức năng chuyển hố và hoạt tính của phosphatase ở các cơ quan này của chuột. Vinca alkaloid còn có tác dụng ức chế mạnh hoạt tính của protease của cả hai
chủng T5 và T12 của nấm da Trichophyton rubrum. Tác dụng ức chế hồn tồn có ý nghĩa ở những nồng độ cao. Ở những nồng độ thấp, hoặc không ức chế, hoặc tác dụng
ức chế trên protease. Cơ chế kháng nấm ở đâu là ức chế sự hô hấp của sợi nấm của cả 2 chủng T.rubrum.
Những điều này đã được thí nghiệm trên chuột:
 Khi cho chuột cống trắng cái đã thụ tinh uống cao dừa cạn, thấy liều cao khơng gây tai biến cho chuột mẹ nhưng có dấu hiệu ngăn cản sự phát triển của thai.
Khi cho chuột cống uống liều trung bình vào ngày 6 – 13 của thời kỳ thai nghén thì 50 chuột đẻ bình thường, 15 chuột có cổ tử cung khơng bình thường,
35 còn lại khơng có dấu hiệu thụ thai.
19
 Trong nghiên cứu, ảnh hưởng của vinblastine chiết từ dừa cạn ở Việt Nam lên bộ nhiễm sắc thể của tế bào tủy xương chuột nhắt thấy có tác dụng gây sai lạc
nhiễm sắc thể về số lượng, chủ yếu gây nên những tế bào đa bội thể tứ bội, gây sai lạc về cấu trúc nhiễm sắc thể, đi đến tiêu nhiễm sắc thể và gây ức chế sự
gián phân của tế bào
2.2.5 Ứng dụng trong y học 2.2.5.1Vinblastin [1]

Xem Thêm
Tải bản đầy đủ (.doc) (50 trang)

Tài liệu bạn tìm kiếm đã sẵn sàng tải về

Tải bản đầy đủ ngay
×