2 Khái niệm và phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường

6



(WESDR) [63] thì tỷ lệ phù hồng điểm sau 15 năm đối với bệnh nhân đái

tháo đường khởi phát muộn tăng từ 18,1% ở nhóm bệnh nhân có HbA1C từ

6,8 – 9,7% lên đến 36,4% ở nhóm bệnh nhân có HbA1C từ 13,2 – 19,2%

[61].

Nghiên cứu của Klein [61] cho thấy nguy cơ tương đối của phù hoàng

điểm tăng 1,44 mỗi khi HbA1C tăng lên 1%. Theo nghiên cứu DCCT, nếu

điều trị tích cực để đưa đường huyết trở về bình thường thì tỷ lệ phù hồng

điểm giảm được tới 23% [26].

Tăng huyết áp

Tăng huyết áp cũng làm tăng đáng kể tỷ lệ phù hoàng điểm. Tăng

huyết áp tâm thu làm tăng nguy cơ tương đối của phù hoàng điểm từ 3 tới 5

lần ở bệnh nhân đái tháo đường khởi phát sớm hay muộn. Ngược lại, tăng

huyết áp tâm trương thì làm tăng nguy cơ tương đối của phù hoàng điểm 3

lần ở bệnh nhân đái tháo đường khởi phát sớm [56], [80]

Tăng lipid máu

Mặc dù quan điểm về vai trò của tăng lipid máu trong tiến triển phù

hồng điểm do đái tháo đường còn chưa được thống nhất nhưng trong các

nghiên cứu WESDR [55] và ETDRS [133], người ta thấy có mối liên hệ chặt

chẽ giữa mức cholesterol và xuất tiết cứng võng mạc. Nếu cholesterol toàn

phần và lipo protein tỷ trọng thấp LDL (low – density lipoprotein) tăng mạn

tính sẽ làm tăng mức độ trầm trọng của xuất tiết cứng và thường có phù

hồng điểm đi kèm.

Bệnh thận đái tháo đường

Nếu bệnh nhân có bệnh lý thận đi kèm biểu hiện bằng tiểu đạm thì

nguy cơ phù hoàng điểm tăng từ 3 đến 5 lần ở cả hai nhóm đái tháo đường

khởi phát sớm và muộn [80].



7



Thời gian mắc bệnh

Thời gian mắc bệnh kéo dài cũng làm tăng tỷ lệ phù hoàng điểm.

Trong nghiên cứu WESDR [55], tỷ lệ phù hoàng điểm tăng từ 3% lên 28%

tương ứng với khi bệnh nhân mắc bệnh dưới 5 năm và trên 20 năm [63].

Thai kỳ

Thai kỳ không những làm tiến triển nặng bệnh võng mạc đái tháo

đường mà còn gây phù hồng điểm trầm trọng, đặc biệt khi có tăng huyết áp

và tiểu đạm. Thường phù hoàng điểm sẽ giảm trong 3 tháng cuối của thai kỳ

hoặc sau sinh nhưng đơi khi nó có thể gây giảm thị lực kéo dài [62].

Phẫu thuật mắt

Quang đơng tồn võng mạc hay phẫu thuật đục thủy tinh thể cũng gây

ra hoặc làm tăng phù hoàng điểm. Phù hoàng điểm tăng trong thời gian ngắn

xảy ra ở 43% bệnh nhân điều trị quang đông hoặc thời gian kéo dài hơn ở

25% bệnh nhân [94].

Phẫu thuật đục thủy tinh thể bằng phaco và đặt kính nội nhãn gây phù

hồng điểm ở 32 – 40% mắt ngay sau mổ và 2/3 trường hợp này sẽ tự hết

trong vòng 6 tháng [45].

1.2.3 Đánh giá phù hồng điểm

Khám bằng đèn khe

Phù hoàng điểm trên lâm sàng được định nghĩa là võng mạc tại hoàng

điểm bị dày lên khi khám bằng đèn sinh hiển vi. Trên thực tế, việc đánh giá

độ dầy võng mạc bằng sinh hiển vi mang tính chủ quan, phụ thuộc vào kinh

nghiệm người khám và chỉ phát hiện ra phù hoàng điểm khi độ dầy võng mạc

tại hoàng điểm đã tăng lên đáng kể. Phương pháp này sẽ chính xác hơn khi

dùng các kính tiếp xúc như thấu kính trung tâm của kính ba gương

Goldmann, kính Centralis® direct (Volk). Ngày nay, nhờ thiết kế phi cầu

của các loại kính khơng tiếp xúc như kính Super 66®, SuperField® NC,



8



Digital High Mag® mà khả năng đánh giá phù hồng điểm cũng khơng thua

kém nhiều.

Chụp đáy mắt hình nổi

Trong các nghiên cứu lớn trước đây sử dụng laser quang đơng điều trị

phù hồng điểm đái tháo đường, các nhà nghiên cứu sử dụng phương pháp

chụp hình nổi với góc 30o để đánh giá phù hồng điểm đái tháo đường theo

bảng phân loại Airlie House cải biên [133].

Chụp mạch huỳnh quang

Đây là phương pháp thường được sử dụng nhất khi khảo sát sự toàn

vẹn của hàng rào máu – võng mạc. Có thể thấy hiện tượng thốt huỳnh quang

từ mao mạch võng mạc ngay cả khi chưa có biến đổi hoặc chỉ mới biến đổi

ít trên soi đáy mắt. Trong trường hợp phù hoàng điểm dạng nang sẽ thấy hình

ảnh đặc trưng ở thì muộn. Tuy chụp mạch huỳnh quang khơng cho phép định

lượng độ dầy hồng điểm nhưng thông tin ghi nhận được sẽ giúp cho việc

chọn phương pháp laser hồng điểm thích hợp cho bệnh nhân.

Chụp cắt lớp cố kết quang học OCT

OCT là một kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh mới cho ra những lát cắt có

độ phân giải cao của những vi cấu trúc bên trong mô sống. OCT được mô tả

lần đầu tiên vào năm 1991 và kể từ đó được ứng dụng trong nhiều chuyên

khoa khác nhau của y học, đặc biệt là nhãn khoa. Ngày nay, OCT được coi

là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đốn bệnh lý của hồng điểm.

OCT tính độ dầy võng mạc bằng cách đo khoảng cách từ mặt phân

cách dịch kính võng mạc đến mặt trước phức hợp biểu mô sắc tố – màng

Bruch. Trên mỗi lát cắt biên độ (A scan), máy xác định vị trí hai lớp này

bằng cách dựa vào sự thay đổi biên độ và pha của sóng phản xạ. Để cải thiện

chất lượng hình ảnh, phần mềm của máy còn có khả năng canh hàng

(alignment) để khắc phục hiện tượng răng cưa khi mắt bệnh nhân di chuyển,

khả năng làm trơn hình (smoothing) và sửa sai số (error correction). Khi lập



9



bản đồ độ dầy võng mạc tại hồng điểm, máy sẽ tính độ dầy võng mạc cho

từng vị trí trên lát cắt A scan và tổng hợp nên bản đồ võng mạc. Độ dầy võng

mạc trung tâm là độ dầy võng mạc trung bình ở hố trung tâm hồng điểm

của tất cả các lát cắt. Kết quả sẽ được so sánh với trị số của dân số bình

thường cùng độ tuổi và thể hiện bằng mã màu.

Sự ra đời của OCT là một cuộc cách mạng trong chẩn đoán và theo

dõi các bệnh lý ở hồng điểm trong đó có phù hồng điểm đái tháo đường.

Trong phù hoàng điểm đái tháo đường OCT có thể:

- Chẩn đốn sớm và chẩn đốn xác định có phù hồng điểm hay khơng nhất

là trong những trường hợp phù hoàng điểm dưới lâm sàng.

- Lập bản đồ độ dầy võng mạc tại hoàng điểm. Bản đồ này càng có ý nghĩa

khi phù hồng điểm chưa vào trung tâm và bệnh nhân chưa giảm thị lực.

- Xác định có co kéo dịch kính – võng mạc hay có màng trước võng mạc hay

khơng. Nhiều trường hợp co kéo dịch kính – võng mạc là nguyên nhân gây

phù hồng điểm mãn tính và khi đó có thể tính đến giải pháp cắt dịch kính.

- Xác định dạng “mơ học” của phù hồng điểm. Trên hình ảnh OCT có 3

dạng phù hồng điểm chính : dạng xốp, dạng nang và bong võng mạc thanh

dịch.

- Giúp theo dõi diễn tiến sự thay đổi độ dầy cũng như hình dạng võng mạc

khi điều trị. Như vậy, các nhà lâm sàng có thể đánh giá khách quan hiệu

quả của một phương pháp điều trị hay so sánh với một phương pháp khác.

1.2.4 Phân loại lâm sàng theo ETDRS (1985)

Trong nghiên cứu ETDRS, người ta sử dụng một miếng nhựa trong

gồm hai vòng tròn đồng tâm có kích thước xác định úp lên hình chụp cực

sau (theo hình tiêu chuẩn số 2) với tâm hình tròn trùng với tâm của hồng

điểm [53]. Các chi tiết sau đây sẽ được ghi nhận: xuất tiết cứng và vòng xuất

tiết cứng (thường bao quanh vùng võng mạc phù và trên đó thấy các vi phình

mạch) cùng với vị trí, diện tích (tính bằng diện tích gai thị), độ dầy vùng



10



võng mạc phù (so với đường kính tĩnh mạch lớn của võng mạc cạnh gai thị)

[69]. Dựa vào những đặc điểm nêu trên, phù hoàng điểm đái tháo đường

được chia làm hai nhóm [99]:

- Khơng thấy phù hồng điểm đái tháo đường

- Có phù hồng điểm đái tháo đường: Dầy võng mạc hoặc xuất tiết cứng

trong vòng một đường kính gai tính từ hồng điểm (dựa trên khám đáy mắt

bằng sinh hiển vi hoặc chụp đáy mắt hình nổi).

- Các tác giả còn đưa ra khái niệm phù hồng điểm có ý nghĩa lâm sàng để

chỉ những phù hồng điểm thỏa ít nhất một trong 3 tiêu chuẩn sau đây (Hình

1.2):

+ Tăng độ dầy võng mạc trong phạm vi 500 μm tính từ trung tâm hồng

điểm hoặc

+ Xuất tiết cứng có kèm tăng độ dầy võng mạc lân cận trong phạm vi 500μm

tính từ trung tâm hồng điểm hoặc

+ Có một vùng tăng độ dầy võng mạc có kích thước tối thiểu 1 diện tích gai

và nằm cách trung tâm hồng điểm dưới 1 đường kính gai.



Hình 1.2 Phù hồng điểm có ý nghĩa lâm sàng. “Nguồn: Pareja-Ríos và

cs., 2008”[99].



11



1.2.5 Phân loại theo chụp mạch huỳnh quang (1995)



Hình 1.3: Phù hồng điểm khu trú, trung gian và lan tỏa. “Nguồn: ETDRS,

1985” [132].

Phân loại phù hoàng điểm đái tháo đường trên chụp mạch huỳnh

quang [99] bao gồm:

- Phù khu trú : Một vùng tăng huỳnh quang có giới hạn rõ bắt nguồn từ một

hay nhiều vi phình mạch. Theo định nghĩa là ≥ 2/3 diện tích vùng tăng



12



huỳnh quang này là do rò rỉ từ vi phình mạch. Hình ảnh trên lâm sàng là

vòng xuất tiết cứng tại hoàng điểm hoặc lân cận hoàng điểm.

- Phù trung gian: bao gồm nhiều vùng phù khu trú gần nhau (thường bị nhầm

lẫn với phù lan tỏa).

- Phù lan tỏa: Vùng tăng huỳnh quang kích thước khoảng 1 đường kính gai

có lan vào hồng điểm trong đó ≤ 1/3 diện tích vùng này là do rò rỉ từ vi

phình mạch. Trên lâm sàng là một vùng võng mạc dầy lên giới hạn khơng

rõ, có ít vi phình mạch và xuất tiết cứng. Phù hồng điểm đái tháo đường

lan tỏa thường có hình thái phù dạng nang.

1.2.6 Phân loại theo OCT (2002)

Sự ra đời của OCT được coi là một cuộc cách mạng trong chẩn đoán,

theo dõi và điều trị các bệnh lý dịch kính – võng mạc. Các máy OCT ngày

nay có độ phân giải trục lên tới 5µ cho thấy rõ ràng hình ảnh cấu trúc của

hồng điểm và vẽ được bản đồ bề dầy của võng mạc. Khảo sát OCT vùng

hồng điểm là xét nghiệm khơng thể thiếu trong theo dõi và điều trị phù

hoàng điểm đái tháo đường ngày nay. Sau đây là phân loại theo hình thái của

phù hoàng điểm đái tháo đường [98].

- E1: Phù võng mạc đơn thuần (dạng xốp, võng mạc dày lên ở các lớp ngồi

cùng của võng mạc và khơng có các nang).

- E2: Phù võng mạc dạng nang. Võng mạc dày lên liên quan tới sự hiện diện

của các nang theo mức độ từ “a” (2 – 4 nang) đến “c” (nhiều nang nhập

vào nhau).

- E3: Bong võng mạc thanh dịch. Dạng phù võng mạc này có thể đi kèm phù

võng mạc đơn thuần hay phù võng mạc dạng nang.



13



Hình 1.4: Phân loại DME theo hình thái trên OCT. “Nguồn: Panozzo và

cs.,2004”[98].

1.3 Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường

1.3.1 Rối loạn về sinh hóa

Bệnh đái tháo đường gây ra những bất thường vi mạch tương tự nhau

ở hệ thống mạch máu võng mạc, cầu thận và vasa vasorum (hệ thống vi mạch

trong các thành mạch máu lớn như động mạch chủ) [32]. Trong giai đoạn

đầu của bệnh đái tháo đường, sự tăng đường huyết mạn tính làm thay đổi lưu

lượng máu và tăng tính thấm thành mạch. Nguyên nhân là do sự giảm hoạt

động của các chất dãn mạch như nitric oxide và sự hiện diện của các chất co

mạch như angiotensin II và endothelin-1 cùng với sự phóng thích các

cytokines làm tăng tính thấm thành mạch như VEGF. Kết quả là chất nền

ngoại bào biến đổi bất thường cả định tính và định lượng dẫn tới tăng tính

thấm thành mạch khơng thể đảo ngược. Hiện tượng mất tế bào của vi mạch

máu xảy ra do sự chết tế bào theo chương trình, sự dư thừa của các protein

ngoại bào và sự lắng đọng của các protein acid-Schiff dương gây ra bởi các

yếu tố tăng trưởng như TGF-b. Tất cả các yếu tố này từ từ dẫn đến sự thuyên

tắc mao mạch.



14



Sự tăng đường huyết còn làm giảm sản xuất các yếu tố dinh dưỡng tế

bào nội mô và tế bào thần kinh dẫn đến phù nề, thiếu máu cục bộ, và tân

mạch do thiếu oxy [17]. Xơ vữa động mạch ở bệnh nhân khơng có đái tháo

đường bắt đầu với sự rối loạn chức năng của nội mạc [74] trong khi ở bệnh

nhân đái tháo đường có vẻ liên quan đến hiện tượng kháng insulin do tăng

đường huyết [57]. Có 4 nguyên nhân được đưa ra để giải thích cơ chế tổn

thương vi mạch do tăng đường huyết bao gồm:

- Tăng lộ trình polyol

- AGEs

- Kích hoạt protein kinase C (PKC)

- Tăng lộ trình hexosamine

Các chất ức chế đặc hiệu trên aldose reductase, sự hình thành AGE,

sự kích hoạt PKC, và lộ trình hexosamine đều có thể ngăn chặn những bất

thường nhất định do đái tháo đường gây ra. Tuy nhiên, vẫn chưa có một yếu

tố chung nào giữa các cơ chế nói trên được ghi nhận cho đến khi người ta

khám phá ra rằng chúng đều gây ra sự sản xuất quá mức superoxide bởi chuỗi

vận chuyển điện tử (electron) qua màng của ty lạp thể [17] .

Người ta cũng ghi nhận rằng cả bệnh đái tháo đường và sự tăng đường

huyết đều có thể gây tăng stress oxy hóa [48]. Hiện tượng tăng đường huyết

gây ra sự sản xuất quá mức của các phân tử cho điện tử (NADH và FADH2)

trong chu trình axit tricarboxylic (TCA) làm tăng građien hạt điện tử dương

qua màng trong của ty lạp thể [31]. Điều này sẽ giúp kéo dài tuổi thọ của

các phân tử trung gian có nhiệm vụ vận chuyển điện tử như ubisemiquinone

vượt quá một ngưỡng nhất định dẫn tới việc tạo ra một lượng đáng kể

superoxide. Có hai enzyme điều hòa có thể được sử dụng để hóa giải hiện

tượng sản xuất các dòng gốc tự do ROS (Reactive Oxgen Species) do tăng

đường huyết. Thứ nhất là Mangan superoxide dismutase (MnSOD) giúp loại

bỏ phản ứng tạo ROS. Thứ hai là phân tử tách cặp protein-1 (UCP-1: