1. Trang chủ >
  2. Luận Văn - Báo Cáo >
  3. Thạc sĩ - Cao học >

3 Cơ chế bệnh sinh phù hoàng điểm đái tháo đường

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (7.48 MB, 165 trang )


14



Sự tăng đường huyết còn làm giảm sản xuất các yếu tố dinh dưỡng tế

bào nội mô và tế bào thần kinh dẫn đến phù nề, thiếu máu cục bộ, và tân

mạch do thiếu oxy [17]. Xơ vữa động mạch ở bệnh nhân khơng có đái tháo

đường bắt đầu với sự rối loạn chức năng của nội mạc [74] trong khi ở bệnh

nhân đái tháo đường có vẻ liên quan đến hiện tượng kháng insulin do tăng

đường huyết [57]. Có 4 nguyên nhân được đưa ra để giải thích cơ chế tổn

thương vi mạch do tăng đường huyết bao gồm:

- Tăng lộ trình polyol

- AGEs

- Kích hoạt protein kinase C (PKC)

- Tăng lộ trình hexosamine

Các chất ức chế đặc hiệu trên aldose reductase, sự hình thành AGE,

sự kích hoạt PKC, và lộ trình hexosamine đều có thể ngăn chặn những bất

thường nhất định do đái tháo đường gây ra. Tuy nhiên, vẫn chưa có một yếu

tố chung nào giữa các cơ chế nói trên được ghi nhận cho đến khi người ta

khám phá ra rằng chúng đều gây ra sự sản xuất quá mức superoxide bởi chuỗi

vận chuyển điện tử (electron) qua màng của ty lạp thể [17] .

Người ta cũng ghi nhận rằng cả bệnh đái tháo đường và sự tăng đường

huyết đều có thể gây tăng stress oxy hóa [48]. Hiện tượng tăng đường huyết

gây ra sự sản xuất quá mức của các phân tử cho điện tử (NADH và FADH2)

trong chu trình axit tricarboxylic (TCA) làm tăng građien hạt điện tử dương

qua màng trong của ty lạp thể [31]. Điều này sẽ giúp kéo dài tuổi thọ của

các phân tử trung gian có nhiệm vụ vận chuyển điện tử như ubisemiquinone

vượt quá một ngưỡng nhất định dẫn tới việc tạo ra một lượng đáng kể

superoxide. Có hai enzyme điều hòa có thể được sử dụng để hóa giải hiện

tượng sản xuất các dòng gốc tự do ROS (Reactive Oxgen Species) do tăng

đường huyết. Thứ nhất là Mangan superoxide dismutase (MnSOD) giúp loại

bỏ phản ứng tạo ROS. Thứ hai là phân tử tách cặp protein-1 (UCP-1:



15



uncoupling protein-1) loại bỏ các građien điện hóa qua màng ty lạp thể [46].

Người ta cũng thấy rằng khi có sự tăng biểu hiện của MnSOD hoặc UCP-1

thì sẽ ức chế được sự kích hoạt PKC, hoạt hóa của lộ trình hexosamine hoặc

lộ trình polyol cũng như ức chế sự hình thành AGEs. Những bằng chứng này

hỗ trợ mạnh mẽ cho luận điểm về sự tăng sản xuất quá mức superoxide là

điểm mấu chốt của giả thuyết thống nhất về cơ chế sinh bệnh của bệnh võng

mạc đái tháo đường.



Sơ đồ 1.1 Cơ chế tăng sản xuất superoxide trong ty thể kích hoạt 4 lộ trình

sinh hóa gây bệnh võng mạc đái tháo đường. Hiện tượng tăng đường huyết

làm tăng sản xuất superoxide (O2-) gây ức chế GAPDH làm tích tụ các sản

phẩm chuyển hóa trên dòng. Điều này dẫn tới glucose sẽ được chuyển hóa

qua 4 lộ trình thay thế gây những tổn thương mạch máu và mô kẽ. “Nguồn:

Duh và cs., 2008” [32].

1.3.2 Biến đổi về cấu trúc

Dầy màng đáy

Sự thay đổi mô học quan trọng nhất của bất thường vi mạch trong bệnh

sinh bệnh võng mạc đái tháo đường là hiện tượng dầy màng đáy. Hiện tượng

dầy màng đáy và tăng lắng đọng của các thành phần ngoại bào có thể liên

quan đến những biến đổi bất thường của huyết động võng mạc trong đó có

sự bất thường của cơ chế tự điều chỉnh dòng chảy của mạch máu võng mạc.



16



Có giả thiết cho rằng hiện tượng tăng lưu lượng dòng chảy cũng như tăng độ

nhớt máu trong bệnh đái tháo đường làm tăng áp lực căng của mạch máu dẫn

đến việc tế bào nội mô đáp ứng bằng cách làm dầy màng đáy [114].

Cơ chế chính xác gây rò rỉ và dầy màng đáy liên quan đến nhiều quá

trình sinh hóa khác nhau và vẫn chưa hồn tồn được hiểu rõ. Thành phần

cấu tạo quan trọng của màng đáy là collagen Típ IV, heparin sulphate,

laminin và fibronectin. Heparin sulphat vốn là một proteoglycan quan trọng

được các tế bào nội mơ sản xuất và chúng tích điện âm rất mạnh. Các phân

tử Heparin sulphat tạo ra một cấu trúc lưới gồm các vị trí tích điện âm ngăn

trở sự thốt mạch của các protein tích điện âm chẳng hạn như albumin. Điều

này giải thích phần nào sự xuất hiện của albumin niệu vi thể ở người đái tháo

đường khi có sự tổn thương của lưới điện tích âm kể trên [16].



Hình 1.5: Hiện tượng dầy màng đáy dưới kính hiển vi điện tử: Mũi tên chỉ

màng đáy (a) bình thường và (b) đái tháo đường sau 12 tháng ở chuột.

“Nguồn: Curtis và cs., 2009” [21].

Mất chu bào và tế bào cơ trơn mạch máu

Ở võng mạc con người, tỷ lệ chu bào với tế bào nội mô mao mạch là

1:1. Hiện tượng mất chu bào trong bệnh võng mạc đái tháo đường là một đặc

trưng của bệnh [32]. Hiện tượng chu bào bị tổn thương trong võng mạc có

thể được ghi nhận dễ dàng nhờ kỹ thuật nhuộm trypsin. Người ta quan sát

thấy những chu bào 'ma' là các túi chứa các mảnh vụn của tế bào nằm trong

màng đáy mao mạch. Một đặc điểm cũng quan trọng không kém nhưng ít



17



được chú ý là sự hủy hoại của tế bào cơ trơn mạch máu của tiểu động mạch

hay động mạch trong cả mơ hình động vật lẫn trên người [39]. Hiện tượng

mất tế bào cơ trơn mạch máu cục bộ và/hoặc lan tỏa có ý nghĩa quan trọng

đối với sự toàn vẹn của tiểu động mạch và khả năng tự điều chỉnh lưu lượng

máu. Vấn đề này có thể gây trầm trọng thêm những bất thường về huyết động

của võng mạc thấy ở bệnh nhân đái tháo đường mãn tính.

Các cơ chế tiềm ẩn gây ra hiện tượng chu bào và tế bào cơ trơn mạch

máu chết sớm trong bệnh võng mạc đái tháo đường là chủ đề của nhiều nỗ

lực nghiên cứu quan trọng. Một loạt các nguyên nhân sinh bệnh đã được xác

định như: stress oxy hóa, lộ trình polyol, kích hoạt Protein kinase C, sự tích

tụ của AGEs [131]. Hiện tượng tăng tưới máu có lẽ không gây ảnh hưởng

trực tiếp tới hiện tượng chết chu bào hay tế bào cơ trơn mạch máu. Có giả

thuyết cho rằng hiện tượng dầy màng đáy và thay đổi trong thành phần điện

tích của protein có thể ảnh hưởng đến sự sống còn của các tế bào này trong

bệnh đái tháo đường.

Thông tin hai chiều giữa các tế bào nội mô tới chu bào hay tế bào cơ

trơn mạch máu là rất quan trọng cho việc duy trì tính toàn vẹn cũng như chức

năng của mạch máu [66]. Tế bào nội mơ giải phóng các chất vận mạch như

yếu tố tăng trưởng B có nguồn gốc tiểu cầu để làm tăng khả năng sống còn

của chu bào hay tế bào cơ trơn mạch máu [54]. Trong khi đó, các tế bào này

đến lượt mình lại sản xuất ra VEGF và angiopoeitin-1 nhằm nâng cao khả

năng sống còn và tính tồn vẹn của tế bào nội mơ [65]. Có thể hiện tượng

dầy màng đáy đã hạn chế giao tiếp giữa các tế bào nội mô với chu bào cũng

như tế bào cơ trơn mạch máu góp phần gây chết tế bào khiến cho mạch máu

khơng còn tồn vẹn trong bệnh võng mạc đái tháo đường.

Như vậy, hiện tượng mất chu bào hay tế bào cơ trơn mạch máu cũng

có thể giải thích lý do tại sao những bất thường về lưu lượng máu võng mạc



18



không thể đảo ngược ở một số bệnh nhân bị bệnh võng mạc đái tháo đường

mãn tính [40].

Tổn thương hàng rào máu - võng mạc

Những biến đổi về mặt cấu trúc mạch máu như dầy màng đáy, hiện

tượng mất chu bào nêu trên góp phần quan trọng vào tổn thương hàng rào

máu võng mạc. Tuy nhiên, cơ chế chính xác của sự tổn thương của các hàng

rào máu võng mạc xảy ra như thế nào vẫn đang được tiếp tục nghiên cứu.

Các bằng chứng hiện tại cho thấy có thể là do sự tổn thương các phức hợp

nối giữa các tế bào nội mô mao mạch và giữa các tế bào biểu mô sắc tố, hoặc

do sự thay đổi trạng thái màng hoặc hoạt động bơm của tế bào. Một giả thiết

về cơ chế của hiện tượng thốt mạch là nhờ những lỗ thơng (fenestration)

qua bào tương của tế bào nội mô cùng với sự tăng vận chuyển thông qua các

túi (vesicle) [121].

Nồng độ glucose cao đã được chứng minh là làm giảm điện trở của tế

bào nội mô mao mạch nuôi cấy và gây ra tổn thương hàng rào máu võng mạc

qua trung gian insulin mà không cần qua màng tế bào. Điều này cho thấy có

sự tổn thương của liên kết chặt giữa các tế bào nội mơ [47]. Ngồi ra, vai trò

của các yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và các cytokine viêm

khác có các hiệu ứng quan trọng trên các protein nối trong đó có các liên kết

chặt [36].

1.4 Vai trò của VEGF trong phù hồng điểm đái tháo đường

1.4.1 Cấu tạo và đặc tính sinh học của VEGF

Yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu (VEGF) là một glycoprotein đối

xứng có trọng lượng phân tử 40kDa. Đây là một protein có khả năng thúc

đẩy tế bào nơi mơ tăng trưởng và phân bào thành dạng ống tạo điều kiện cho

hiện tượng tạo tân mạch. VEGF đóng vai trò rất quan trọng trong q trình

phát triển của phơi thai, chỉ cần hủy đi một alen của gen chứa VEGF là hiện

tượng tạo tân mạch ngừng lại và phôi sẽ chết [37].



19



VEGF còn là một yếu tố gây tăng tính thấm mạnh do nó gây hiện

tượng rò rỉ dịch qua thành mạch. Người ta đã chứng minh được rằng hiện

tượng tăng tính thấm nói trên của VEGF đóng vai trò quan trọng trong quá

trình viêm và những tình trạng bệnh lý khác. VEGF còn mở ra các liên kết

chặt giữa các tế bào nội mô ở một số mao mạch thông qua tăng hoạt động

vận chuyển Ca2+ vào tế bào [13].

Ở động vật có vú, họ VEGF bao gồm 7 thành viên : VEGFA,B,C,D,E,F và PlGF (Yếu tố tăng trưởng nhau thai: Placental Growth

Factor). Do VEGF-A có nhiều nhất và giữ vai trò quan trọng nhất nên khi

nói đến VEGF thì thường được coi là đề cập đến VEGF-A. Bản thân VEGFA có nhiều đồng dạng trong đó nhiều nhất là : VEGF-121, VEGF-165,

VEGF-189 và VEGF-206 [13]. Các con số đi kèm nói trên là chỉ số acid

amin có trong phân tử VEGF tương ứng. Khả năng hòa tan của VEGF tùy

thuộc và khả năng gắn kết của nó với heparin. VEGF-189 và VEGF-206 gắn

rất chặt với heparin do đó chúng thường nằm ở mơ đệm ngoại bào. VEGF121 có ái lực với heparin rất kém nên hồn tồn hòa tan trong máu [93].

VEGF-165 có ái lực trung gian nên nó có mặt trong mạch máu và cả mơ đệm

ngoại bào. Chính VEGF-165 là phân tử có độ khả dụng sinh học và tiềm

năng cao nhất [38] và đây cũng chính là phân tử chủ yếu liên quan đến sinh

lý bệnh phù hoàng điểm trong bệnh võng mạc đái tháo đường.

1.4.2 VEGF và bệnh võng mạc đái tháo đường

VEGF được sản xuất khi có hiện tượng thiếu máu [52]. Người ta đo

nồng độ VEGF trong mô nhãn cầu ở những bệnh nhân bị đái tháo đường thấy

cao hơn ở người khơng bị đái tháo đường [75]. Chính thực tiễn này đã đặt ra

câu hỏi về vai trò của VEGF trong bệnh võng mạc đái tháo đường. Rất nhiều

nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra vai trò chủ đạo của VEGF trong hiện

tượng tăng tính thấm trong phù hồng điểm do đái tháo đường và tăng sinh

mạch máu trong bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh. Mơ hình trên động



Xem Thêm
Tải bản đầy đủ (.pdf) (165 trang)

×