5 Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường

25



thấy với liều thuốc tiêm dịch kính từ 1,25 - 2,5 mg thì thuốc khơng gây độc

tính đáng kể nào cho mắt [44].

Ngày nay, tiêm dịch kính Bevacizumab được sử dụng rộng rãi trên

thế giới trong nhiều bệnh lý tăng sinh tân mạch ở mắt bao gồm thối hóa

hồng điểm tuổi già, bệnh võng mạc đái tháo đường tăng sinh, glaucoma tân

mạch, bệnh võng mạc trẻ sinh non và phù hoàng điểm thứ phát sau tắc tĩnh

mạch võng mạc [24], [76], [82], [130].

1.5.1 Tại sao chọn Bevacizumab

Có ba loại anti-VEGF đang được sử dụng đề điều trị võng mạc đái

tháo đường hiện nay là Bevacizumab, Ranibizumab và Aflibercept.

Bevacizumab có lợi thế là loại thuốc anti-VEGF đang được sử dụng phổ biến

nhất hiện nay. Thuốc Bevacizumab được chọn vì nó phù hợp để điều chỉnh

cơ chế sinh bệnh tăng VEGF trong phù hoàng điểm đái tháo đường. Ngoài

ra, trong các phân tích về giá thành- hiệu quả (cost-effectiveness) của nghiên

cứu CATT [19], [25] và IVAN [23] trong điều trị thối hóa hồng điểm tuổi

già thì Bevacizumab có tương quan giá thành – hiệu quả tốt hơn 5 lần so với

Ranibizumab. Một đặc điểm cần lưu ý là trong nghiên cứu CATT và IVAN

thì 1 ống thuốc Bevacizumab chỉ được pha tiêm và sử dụng cho 1 bệnh nhân.

Ở Việt Nam, mỗi ống thuốc Bevacizumab có thể dùng để pha tiêm dịch kính

cho 20 người, như vậy lợi thế tiết kiệm còn được nhân lên rất nhiều lần. Mặc

dù hiện nay vẫn chưa có những phân tích giá thành- hiệu quả qui mơ như vậy

trong trường hợp điều trị phù hồng điểm đái tháo đường nhưng chúng ta

cũng có thể hình dung được khả năng giảm được gánh nặng về chi phí điều

trị cho bệnh nhân và ngành y tế khi sử dụng Bevacizumab. Đặc biệt trong

bối cảnh số lượng người bị đái tháo đường ngày càng nhiều kéo theo số lượng

người bị phù hoàng điểm đái tháo đường ngày càng tăng cao. Điều quan

trọng nhất là Bevacizumab rất hiệu quả trong điều trị phù hồng điểm đái



26



tháo đường khơng kém gì Ranibizumab và Aflibercept nếu sử dụng phác đồ

tiêm mỗi tháng [87].

1.5.2 Hiệu quả điều trị của Bevacizumab

Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên sử dụng Bevacizumab điều trị

phù hoàng điểm đái tháo đường trong y văn khơng có nhiều như

Ranibizumab nhưng chúng đều cho thấy Bevacizumab có hiệu quả điều trị

ngắn hạn tốt hơn so với điều trị laser quang đông tiêu chuẩn (theo ETDRS)

[50], [106], [110], [111]. Bevacizumab làm giảm đáng kể CRT và tăng thị

lực ở thời điểm 6 tuần so với laser. Tuy nhiên sự khác biệt này khơng có ý

nghĩa ở thời điểm 12 tuần. Vào thời điểm 24 tuần, kết quả của 2 thử nghiệm

lâm sàng cho thấy có sự cải thiện đáng kể về thị lực nhưng khơng có sự khác

biệt về giảm CRT [9], [112]. Một đặc điểm cần lưu ý là các thử nghiệm lâm

sàng nói trên chỉ tiêm tối đa là 3 mũi Bevacizumab.

Ngồi ra, khi phân tích tổng hợp các nghiên cứu kể trên cho thấy việc

sử dụng thêm steroids (tiêm dịch kính Triamcinolone) với Bevacizumab

khơng có bất cứ hiệu quả cộng thêm nào về mặt giải phẫu (độ dầy trung tâm

võng mạc) hay chức năng (thị lực) [50]. Việc sử dụng Triamcinolone tiêm

dịch kính phải hết sức cẩn trọng bởi nguy cơ tác dụng phụ cộng dồn như đục

thủy tinh thể, glaucoma và độc tính của thuốc.

Thời gian bán hủy của Bevacizumab liều 1,25mg tiêm vào dịch kính

mắt thỏ là 4,32 ngày. Đa số các thử nghiệm lâm sàng đều thấy hiệu quả của

Bevacizumab có khuynh hướng giảm dần trong khoảng từ 3-6 tuần [27],

[35], [53], [112]. Do đó, việc tiêm dịch kính lặp lại nếu muốn duy trì hiệu

quả của thuốc là điều khó tránh khỏi.

Theo các thử nghiệm lâm sàng trong y văn kể trên thì Bevacizumab

hiệu quả hơn laser trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường trong

khoảng thời gian ngắn (6 tuần) nhưng hiệu quả thuốc giảm dần theo thời

gian. Chính vì thế, một số tác giả còn cho rằng laser quang đơng vẫn là “tiêu



27



chuẩn vàng” trong điều trị đái tháo đường [50]. Tuy nhiên, chúng ta hồn

tồn có khả năng tiêm lặp lại Bevacizumab trước 6 tuần để duy trì hiệu quả

của thuốc. Hiện nay các nghiên cứu lớn trên thế giới và các hướng dẫn điều

trị phù hoàng điểm đái tháo đường với anti-VEGF đều sử dụng phác đồ tiêm

lặp lại nhiều lần. Một số tác giả khác sử dụng điều trị kết hợp khởi đầu với

Bevacizumab để làm giảm phù võng mạc; sau đó laser quang đơng để duy

trì hiệu quả điều trị lâu dài hơn [95].

Điều trị với Bevacizumab nói riêng và anti-VEGF nói chung còn có

một hiệu quả rất tốt cho bệnh nhân là tránh những biến chứng/ tác dụng phụ

của điều trị laser. Tác dụng phụ thường gặp nhất trong laser quang đơng

hồng điểm là các ám điểm do sẹo laser tạo ra gần vùng vô mạch. Tăng sinh

sợi dưới võng mạc cũng rất hay gặp ở những mắt có xuất tiết cứng nhiều.

Nếu laser phá vỡ màng Bruch thì có thể hình thành nên tân mạch thứ phát tại

vị trí sẹo laser. Kích thước điểm đốt laser càng lớn thì nguy cơ rách màng

Bruch càng thấp và do đó nguy cơ tân mạch thứ phát ở vùng sẹo laser cũng

giảm đi. Nếu bệnh nhân không hợp tác mà đảo mắt trong q trình điều trị

thì có nguy cơ quang đơng trúng vào tâm hồng điểm. Điều trị quang đơng

vùng hồng điểm cũng khó khăn nếu hồng điểm phù nhiều hoặc bị máu trên

võng mạc che lấp [72].

Các sẹo laser sẽ có khuynh hướng tăng kích thước theo thời gian.

Maeshima [77] ghi nhận 90% sẹo laser sẽ tăng kích thước. Tốc độ tăng kích

thước mỗi năm của sẹo laser (do teo biểu mô sắc tố võng mạc gây ra) là

12,7% ở cực sau và 7% ở ngoại vi. Kích thước sẹo laser có thể đạt tới 200300% so với ban đầu [103]. Nếu vùng teo hắc võng mạc do laser lan vào

hoàng điểm bệnh nhân sẽ mất thị lực.

1.5.3 So sánh Bevacizumab và laser quang đông

Laser đơn trị liệu hay cụ thể là laser khu trú/lưới hoàng điểm vốn là

điều trị kinh điển và tiêu chuẩn của phù hồng điểm do đái tháo đường. Chính



28



vì vậy, việc so sánh hiệu quả giữa laser khu trú/lưới với anti-VEGF sẽ thực

sự quyết định phác đồ điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường trong thực

hành lâm sàng. Cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên

nào so sánh giữa Bevacizumab và Laser quang đông trong điều trị phù hoàng

điểm đái tháo đường ở Việt Nam.

1.5.4 Sự khác biệt giữa các Aflibercept, Ranibizumab và Bevacizumab

trong điều trị phù hồng điểm đái tháo đường

Có ba loại anti-VEGF tiêm vào buồng dịch kính rất thơng dụng trên thế giới

hiện nay đó là Aflibercept (Eylea, Regeneron Pharmaceuticals),

Bevacizumab (Avastin, Genentech) và ranibizumab (Lucentis, Genentech)

đều đã chứng tỏ được hiệu quả cũng như tính an tồn trong điều trị phù hồng

điểm đái tháo đường. Aflibercept và Ranibizumab là thuốc được đóng gói

sẵn dùng riêng cho mắt với liều phù hợp. Bevacuzumab được sử dụng bằng

cách rút từ chai thuốc sử dụng tiêm tĩnh mạch với liều = 1/500 liều điều trị

ung thư. Giá ước định của Medicare Hoa Kỳ một mũi Aflibercept có giá

1950 USD, Bevacizumab là 50 USD còn Ranibizumab là 1200USD. Cho

đến năm 2017, Aflibercept chưa có ở Việt Nam. Để trả lời về hiệu quả và

tính an tồn giữa ba loại thuốc này trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo

đường, Viện Sức Khỏe Quốc Gia Hoa Kỳ đã tài trợ cho DRCR.NET tiến

hành nghiên cứu so sánh đối chứng ngẫu nhiên giữa ba loại thuốc kể trên

[87]. Đây là một thử nghiệm đa trung tâm được thực hiện tại 89 trung tâm

lâm sàng ở Hoa Kỳ. Từ tháng 8 năm 2012 đến tháng 8 năm 2013 có 660 đối

tượng nghiên cứu được phân chia ngẫu nhiên vào một trong 3 nhóm theo tỷ

lệ 1:1:1 trong đó Nhóm Aflibercept có 224 bệnh nhân, nhóm Bevacizumab

có 218 bệnh nhân và nhóm Ranibizumab cũng có 218 bệnh nhân. Tuổi trung

bình là 61±10 năm trong đó có 47% phụ nữ và 65% là người da trắng. Có

90% bệnh nhân bị đái tháo đường típ 2 và thời gian bị đái tháo đường trung

bình 17±11 năm. Thị lực trung bình ban đầu là 64.8±11.3 chữ (tương ứng

với 20/50 Snellen) và CRT trung bình là 412±130 μm. Các đặc điểm dịch tễ



29



của cả 3 nhóm lúc ban đầu là như nhau. Tỷ lệ tái khám sau 1 năm đạt 96%.

Kết quả nghiên cứu được đánh giá sau một năm theo dõi với hai thông số cơ

bản là thị lực ETDRS và CRT trên OCT.

Kết quả nghiên cứu sau 1 năm cho thấy mức tăng thị lực trung bình so

với ban đầu của ba nhóm lần lượt là Aflibercept 13,3 chữ, Bevacizumab 9,7

chữ và Ranibizumab 11,2 chữ. Mức tăng thị lực của Aflibercept cao hơn có

ý nghĩa thống kê so với hai loại thuốc còn lại (p<0,001 Aflibercept so với

Bevacizumab và p=0,03 Aflibercept so với Ranibizumab). Tuy nhiên kết quả

này bị ảnh hưởng do yếu tố tương tác là thị lực ban đầu thấp (p<0,001). Khi

thi lực ban đầu từ 78 tới 69 chữ (tương đương với 20/32 tới 20/40 chiếm 51%

đối tượng nghiên cứu) thì mức tăng thị lực trung bình so với ban đầu của ba

nhóm lần lượt là Aflibercept 8 chữ, Bevacizumab 7,5 chữ và Ranibizumab

8,3 chữ (khơng có ý nghĩa thống kê khi so sánh cặp p>0,50). Tuy nhiên khi

thị lực ban đầu dưới 69 chữ (dưới 20/50) thì mức tăng thị lực trung bình của

Aflibercept là 18,9 chữ, Bevacizumab là 11,8 chữ và Ranibizumab là 14,2

chữ (p<0,001 Aflibercept so với Bevacizumab và p=0,003 Aflibercept so với

Ranibizumab). Ngồi ra, khơng có sự khác biệt nào về biến cố trầm trọng

(p=0,40), phải nhập viện (p=0,51), tử vong (p=0,72) hoặc các tai biến tim

mạch chính (p=0,56). Kết luận của nghiên cứu là cả ba loại thuốc Alibercept,

Bevacizumab, hay Ranibizumab đều làm tăng thị lực trong điều trị phù hoàng

điểm đái tháo đường ở tâm hoàng điểm nhưng hiệu quả phụ thuộc vào thị

lực ban đầu. Khi thị lực ban đầu còn tốt thì mức tăng thị lực trung bình của

cả ba nhóm là tương tự nhau. Tuy nhiên, khi thị lực ban đầu kém thì

Aflibercept là thuốc điều trị hiệu quả nhất. Kết quả của nghiên cứu này được

thể hiện rõ trong Biểu đồ 1.1.



30



Biểu đồ 1.1 Mức tăng thị lực theo thời gian của 3 nhóm. Nét đứt: thị lực ban

đầu từ 20/32 tới 20/40. Nét liền: thị lực ban đầu dưới 20/50. “Nguồn:

DRCR.net, 2015” [87].

1.5.5 Biến cố bất lợi của Bevacizumab

Bevacizumab đã được dùng tiêm vào buồng dịch kính để điều trị tân

mạch và xuất tiết tại mắt từ tháng 5 năm 2005. Kể từ đó, việc tiêm

Bevacizumab vào dịch kính đã lan rộng khắp toàn cầu nhưng các tác dụng

bất lợi liên quan tới việc sử dụng thuốc thì chỉ được báo cáo trong một số rất

ít các nghiên cứu hồi cứu [35], [44], [89], [127]. Khi so sánh với

Ranibizumab, phân tích meta-analysis của Cochrane còn cho thấy

Bevacizumab độ an tồn tương đương với Ranibizumab trong điều trị thối

hóa hồng điểm tuổi già [86].

Nghiên cứu Protocol T của DRCR.net [87] so sánh 3 loại thuốc

Aflibercept, Bevacizumab, và Ranibizumab đồng thời đánh giá về an toàn

của 3 loại thuốc như sau: Tỷ lệ biến cố trầm trọng (37% đến 39%) và tỷ lệ

phải nhập viện trong 2 năm (33% đến 34%) là tương tự như nhau giữa 3 loại

thuốc. Trong các nhóm Aflibercept, Bevacizumab, và Ranibizumab theo thứ



31



tự có tỷ lệ tử vong lần lượt là 2%, 6%, và 5% (p tổng = 0,12). Biến cố trong

định nghĩa của các thử nghiệm lâm sàng chống tiểu cầu (APTC: Anti-Platelet

Trialists Collaboration) có tỷ lệ lần lượt là 5%, 8%, và 12% với p tổng =

0,047; so sánh cặp p = 0,34 giữa Aflibercept và Bevacizumab, p = 0,047 giữa

Aflibercept và Ranibizumab, và p = 0,20 giữa Ranibizumab và

Bevacizumab; p tổng = 0,09 điều chỉnh cho 12 yếu tố có thể gây nhiễu ở thời

điểm nhận vào nghiên cứu; p tổng = 0,06 điều chỉnh cho tiền sử nhồi máu

hoặc đột quị trước đó. Thuốc Ranibizumab có nhiều trường hợp đột quị

khơng tử vong hơn các nhóm khác (Aflibercept là 2, Bevacizumab là 6 và

Ranibizumab là 11 trường hợp). Tử vong do biến chứng mạch máu được ghi

nhận như sau Aflibercept là 3, Bevacizumab là 8 và Ranibizumab là 9 trường

hợp. Phân tích hậu kiểm cho thấy với những bệnh nhân khơng có tiền sử đột

quị hay nhồi máu cơ tim thì tỷ lệ biến cố APTC lần lượt là 5% (10/203), 6%

(12/193), và 9% (17/193). Trong khi đó, bệnh nhân tiền sử đột quị hay nhồi

máu cơ tim thì tỷ lệ biến cố APTC lần lượt là 10% (2/21), 20% (5/25) và

36% (9/25).

Sau đây là kết quả của một khảo sát quốc tế về tính an tồn của tiêm

Bevacizumab vào dịch kính [44]. Khảo sát này được tiến hành qua việc thu

thập thông tin bằng một bảng câu hỏi gửi qua internet. Bộ câu hỏi trong

nghiên cứu được thiết kế để tìm hiểu về tác dụng bất lợi của tiêm

Bevacizumab vào dịch kính và gửi tới cộng đồng chuyên khoa Dịch kính –

võng mạc quốc tế qua email. Tần suất của các biến chứng/ tác dụng phụ được

tính dựa trên các bảng trả lời thu thập được. Có 72 trung tâm ở 12 quốc gia

đã tham gia khảo sát và kết quả dựa trên 7113 lần tiêm cho 5228 bệnh nhân.

Trong đó các biến cố bất lợi được kể đến bao gồm : trầy giác mạc, chạm thủy

tinh thể, viêm mủ nội nhãn, bong võng mạc, viêm màng bồ đào, đục thủy

tinh thể tiến triển, mất thị lực cấp tính, tác động mạch trung tâm võng mạc,

xuất huyết dưới võng mạc, rách biểu mô sắc tố, tăng nhãn áp, thiếu máu cơ

tim, tai biến tim mạch và thậm chí tử vong. Trong đó điểm đáng chú ý là



32



khơng có tỷ lệ tác dụng phụ nào vượt quá 0.21%. Dựa trên khảo sát này, các

tác dụng phụ tại chỗ và toàn thân của tiêm Bevacizumab vào nội nhãn là

khơng đáng kể do đó việc sử dụng thuốc trong thời gian ngắn có thể coi là

an toàn. Điều này cũng được nhiều nghiên cứu khác trong y văn ghi nhận

[108], [111], [113], [116], [118], [120], [128].

Bảng 1.1 Tần suất các biến cố ngoại ý của Bevacizumab dựa trên 7113 lần

tiêm cho 5228 bệnh nhân. “Nguồn: Fung và cs., 2006” [44].

Tác dụng phụ có thể liên quan tới điều trị :



n (%)



Trầy giác mạc



11 (0,15)



Chạm thủy tinh thể



1 (0,01)



Viêm mủ nội nhãn



1 (0,01)



Bong võng mạc



3 (0,04)



Khó chịu nhẹ



10 (0,14)



Ngứa



1 (0,01)



Tăng nhãn áp tạm thời



1 (0,01)



Xuất huyết dưới kết mạc



2 (0,03)



Tác dụng phụ tại mắt có thể liên quan tới thuốc: n (%)

Viêm/ viêm màng bồ đào



10 (0,14)



Đục thủy tinh thể tiến triển



1 (0,01)



Mất thị lực cấp tính



5 (0,07)



Tắc động mạch trung tâm võng mạc



1 (0,01)



Khác

Xuất huyết dưới võng mạc



4 (0,06)



Rách biểu mô sắc tố



4 (0,06)



Tác dụng phụ tồn thân có thể liên quan tới thuốc: n (%)

Tăng huyết áp



15 (0,21)



Tắc tĩnh mạch sâu



1 (0,01)



Thiếu máu cơ tim thoáng qua



1 (0,01)



Tai biến mạch máu não



5 (0,07)



Nhồi máu cơ tim



0 (0)



Tử vong



2 (0,03)



33



1.6 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

1.6.1 Nghiên cứu ngoài nước

Nghiên cứu DRCR.NET (Protocol H, 2007)

Đây là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha II nhằm đánh giá hiệu quả

ngắn hạn của tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab điều trị phù hồng

điểm đái tháo đường trong đó có nhóm kết hợp với điều trị laser [30].

Mẫu nghiên cứu: 121 mắt của 121 bệnh nhân bị phù hoàng điểm đái

tháo đường và thị lực Snellen từ 20/32 tới 20/320 được theo dõi trong thời

gian 12 tuần trong đó tính an tồn của thuốc được theo dõi đến hết 24 tuần.

Trong số đó có 69% mắt đã từng được điều trị trước đó. Bệnh nhân được

chia ngẫu nhiên vào 5 nhóm: Nhóm A (N=19) : Quang đông khu trú vào thời

điểm 0 (thời điểm tham gia nghiên cứu), Nhóm B (N=22) : Hai mũi tiêm

1,25 mg Bevacizumab ở thời điểm 0 và 6 tuần, Nhóm C (N=24) : Hai mũi

tiêm 2,5 mg Bevacizumab ở thời điểm 0 và 6 tuần, Nhóm D (N=22):Một

mũi tiêm 1,25 mg Bevacizumab ở tuần 0 và giả dược vào tuần 6, Nhóm E

(N=22) :1,25 mg Bevazucumab ở thời điểm 0 và 6 tuần kết hợp với laser

quang đông khu trú ở thời điểm 3 tuần.

Kết quả là hai nhóm được tiêm Bevacizumab hai lần và khơng điều trị

laser (Nhóm B và C) có kết quả thị lực cải thiện tốt hơn so với nhóm chỉ điều

trị laser (Nhóm A) và sự khác biệt này hiện diện trong suốt 12 tuần theo dõi.

Trị số trung vị tăng thị lực sau mũi tiêm thứ hai (tuần 9) là 7 chữ trong nhóm

1,25mg (Nhóm B) và 8 chữ trong nhóm 2,5mg (Nhóm C). Hai nhóm này

cũng có cải thiện tốt hơn về CRT ở thời điểm tái khám 3 tuần so với thời

điểm bắt đầu nghiên cứu và sự cải thiện này được duy trì ở những lần tái

khám kế tiếp. Khơng có sự khác biệt nào giữa hai nhóm B và C (liều thuốc

1,25mg và 2,5mg ) cả về phương diện cải thiện thị lực hay CRT. Nhóm tiêm

một liều (Nhóm D) khơng có ưu điểm nào so với nhóm điều trị laser (Nhóm

A) trong nghiên cứu này. Điều thú vị là sự kết hợp giữa Laser và



34



Bevacizumab (Nhóm E) chỉ cho kết quả tương tự như nhóm laser (Nhóm A)

với khuynh hướng là kết quả thị lực trong thời gian ngắn kém hơn so với

nhóm tiêm hai liều Bevacizumab (Nhóm B và C). Đồng thời, khơng có tác

dụng phụ đáng kể nào của Bevacizumab được ghi nhận.

Nghiên cứu của DRCR.NET cũng cho thấy Bevacizumab điều trị hiệu

quả phù hoàng điểm đái tháo đường bất kể là mắt đó đã được điều trị trước

đó hay khơng. Tuy nhiên, những mắt chưa được điều trị gì trước đó có

khuynh hướng cải thiện thị lực và giảm CRT tốt hơn. Một khuynh hướng

khác có thể rút ra từ nghiên cứu này là những mắt có dịch dưới võng mạc có

thể cải thiện thị lực tốt hơn khi điều trị bằng Bevacizumab. Khoảng 50%

những mắt được điều trị với Bevacizumab trong nghiên cứu có cải thiện đáng

kể độ dầy võng mạc (>11%). Sau khi tiêm thuốc 6 tuần, CRT khơng giảm

hoặc thậm chí dày hơn so với thời điểm 3 tuần gợi ý rằng liều thuốc lặp lại

dưới 6 tuần có lẽ là hợp lý hơn cho những nghiên cứu về sau.

Tóm lại, nghiên cứu DRCR.NET (Protocol H) cho thấy Bevacizumab

có hiệu quả điều trị đối với phù hoàng điểm do đái tháo đường trên cả hai

phương diện thị lực và CRT. So với laser thì Bevacizumab cho thấy hiệu quả

hơn trong suốt 12 tuần theo dõi mặc dù nghiên cứu vốn không được thiết kế

để so sánh hiệu quả điều trị của hai phương pháp nói trên.

Nghiên cứu BOLT (2010)

Đây là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên một trung tâm pha

III trong 2 năm nhằm đánh giá hiệu quả của tiêm vào buồng dịch kính

Bevacizumab với laser đơn trị liệu (có sửa đổi so với nghiên cứu ETDRS)

trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường có ý nghĩa trên lâm sàng kéo

dài [83]. Mẫu gồm có 80 bệnh nhân bị phù hồng điểm trung tâm có thị lực

từ 20/40 tới 20/320 và được phân bố ngẫu nhiên vào hai nhóm Bevacizumab

hay laser đơn trị liệu.