10 Ứng dụng kết quả nghiên cứu vào lâm sàng

119



rất nhiều nghiên cứu. Tuy nhiên, điểm hạn chế của các nghiên cứu kể trên là

không so sánh ngẫu nhiên và không làm mù.



Biểu đồ 4.1: Biểu đố số lượng mũi tiêm anti-VEGF hàng tháng trong 4 năm

từ 2014 đến 2017 tại Bệnh viện Mắt TP. Hồ Chí Minh

Hạn chế này gần đây đã được khắc phục bởi một nghiên cứu thử

nghiệm lâm sàng rất lớn là DRCR.NET Protocol T [87], nghiên cứu này đã

khẳng định hiệu quả và tính an toàn của Bevacizumab trong điều trị phù

hoàng điểm đái tháo đường khi so sánh với các thuốc khác có trên thị trường.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy việc sử dụng Bevacizumab

là hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân Việt Nam bị phù hoàng điểm đái tháo

đường đã tham gia vào nghiên cứu và đáp ứng đòi hỏi của thực tiễn lâm sàng

ở Việt Nam.



120



4.10.1 Liều thuốc là 1,25 mg hay 2,5 mg

Nghiên cứu pha II của DRCR.NET [29] cho thấy khơng có sự khác

biệt về tác dụng giữa hai liều thuốc 1,25mg và 2,5 mg Bevacizumab và đây

cũng là kết quả mà Lam và cộng sự cũng tìm thấy ở một nghiên cứu gồm 52

mắt [68]. Nghiên cứu của Lam thực hiện tiêm Bevacizumab mỗi tháng một

lần trong 3 tháng và theo dõi trong thời gian 6 tháng. Cả hai nhóm đều có

giảm đáng kể CRT ở tất cả các thời điểm thăm khám và đạt mức tối đa ở thời

điểm 3 và 4 tháng. Cả hai nhóm cũng có cải thiện đáng kể về thị lực ngoại

trừ thời điểm tuần đầu tiên. Mức tăng thị lực trung bình của nhóm 1,25mg

và 2,5 mg Bevacizumab ở thời điểm 4 tháng lần lượt là 0,15 và 0,13

logMAR. Sau 6 tháng thì mức tăng thị lực trung bình của hai nhóm tương

đương nhau. Như vậy, liều thuốc thích hợp dùng cho bệnh nhân là 1,25mg

và đây cũng chính là liều hiện đang được sử dụng cho bệnh nhân trên khắp

thế giới và chúng tôi cũng sử dụng liều này trong nghiên cứu.

4.10.2 Tiêm một lần hay nhiều lần

Cũng theo nghiên cứu của DRCR.NET [37], sau khi tiêm thuốc 6 tuần,

CRT không giảm hoặc dầy hơn so với thời điểm 3 tuần gợi ý rằng liều thuốc

lặp lại dưới 6 tuần là cần thiết.

Nghiên cứu của chúng tơi cho thấy muốn duy trì được hiệu quả theo

phác đồ là đạt mức ổn định về thị lực trong 1 năm đầu tiên thì trung vị của

số lần điều trị là 7. Một nghiên cứu khác của DRCR.NET sử dụng

Ranibizumab điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường [119] cho thấy số trung

vị mũi tiêm trong năm đầu là 8-9 mũi. Tuy nhiên qua đến năm thứ hai là 2-3

mũi và năm thứ ba là 0 mũi.

Như vậy thì điều trị phù hồng điểm đái tháo đường có một đặc điểm

rất khác với thối hóa hồng điểm thể ướt đó là bệnh nhân cần tiêm nhiều

lần vào năm đầu, sau đó số lần tiêm giảm hẳn vào năm thứ hai, đến năm thứ

ba thì có tới 50% bệnh nhân không cần tiêm thuốc nữa.



121



4.10.3 Anti-VEGF hay corticosteroid

Trong những thử nghiệm lâm sàng khác dùng Bevacizumab điều trị

phù hoàng điểm đái tháo đường, có 3 nghiên cứu lớn nhất so sánh giữa tiêm

vào buồng dịch kính Bevacizumab và Triamcinolone của Ahmadieh [9],

Faghihi [34] và Soheilian [112]. Trong số các nghiên cứu nói trên, nghiên

cứu của Ahmadieh [9] có thời gian theo dõi lâu nhất (24 tuần) nhưng lại có

sự khác biệt có ý nghĩa về CRT ban đầu giữa hai nhóm điều trị. Nghiên cứu

này cũng khơng cho biết thị lực ban đầu của các nhóm. Mặc dù vậy, nghiên

cứu của Ahmadieh đã cho thấy những hiệu quả bước đầu của Bevacizumab

ở những mắt phù hoàng điểm do đái tháo đường đã điều trị laser thất bại, đặc

điểm này không được nghiên cứu chi tiết trong nghiên cứu với Pegaptanib

[93] hay của DRCR.NET [37].

Nghiên cứu của Ahmadieh [9] chọn ngẫu nhiên 115 mắt vào một

trong 3 nhóm nghiên cứu. Nhóm chỉ điều trị bằng Bevacizumab, Nhóm kết

hợp Bevacizumab +



Triamcinolone và nhóm giả dược. Nhóm dùng



Bevacizumab được điều trị 3 liều cách nhau 6 tuần, trong khi đó nhóm có

kết hợp Triamcinolone được điều trị duy nhất



một lần tiêm 2mg



Triamcinolone vào thời điểm ban đầu. Hai nhóm có dùng thuốc cho kết quả

thị lực có chỉnh kính tốt hơn ở mọi thời điểm thăm khám, ngoại trừ nhóm chỉ

điều trị bằng Bevacizumab vào thời điểm 6 tuần đầu tiên. Khơng có sự khác

biệt nào giữa nhóm chỉ điều trị bằng Bevacizumab và nhóm kết hợp

Bevacizumab + Triamcinolone về thị lực chỉnh kính và CRT. Hiệu quả điều

trị kéo dài tới 3 tháng sau mũi tiêm cuối cùng trong nghiên cứu và không

thấy khuynh hướng rõ rệt giảm thị lực hay tăng phù trong thời gian theo dõi.

Độ giảm CRT trung bình là 96 µm (24 tuần) trong nhóm chỉ dùng

Bevacizumab và 92 µm ở nhóm kết hợp Bevacizumab + Triamcinolone.

Faghihi [34] cũng so sánh tiêm Bevacizumab và Triamcinolone nội

nhãn nhưng ở những mắt có bệnh võng mạc đái tháo đường chưa được điều



122



trị gì trước đó. Họ phân bố ngẫu nhiên 130 mắt vào 3 nhóm: Nhóm

Bevacizumab, nhóm kết hợp Bevacizumab/ Triamcinolone, Nhóm laser khu

trú hồng điểm. Tiêm thuốc nội nhãn chỉ được thực hiện ở lần điều trị đầu

tiên với liều thuốc là Bevacizumab 1,25mg và Triamcinolone 2mg. Tất cả

các nhóm đều có cải thiện đáng kể về CRT ở thời điểm 6 và 16 tuần. Tương

tự, các nhóm đều có tăng thị lực chỉnh kính tối đa ngoại trừ nhóm

Bevacizumab ở thời điểm 16 tuần. Nhóm Bevacizumab cho kết quả giảm

CRT tốt hơn nhóm laser ở thời điểm 6 tuần nhưng ở thời điểm 16 tuần thì

khơng hơn. Nhóm Bevacizumab cho kết quả tốt hơn nhóm laser ở cả hai thời

điểm 6 và 16 tuần.

Cũng giống như nghiên cứu của DRCR.NET [37], nghiên cứu này là

so sánh không đầy đủ giữa điều trị laser khu trú với việc dùng thuốc tiêm vào

buồng dịch kính. Tuy nhiên, nghiên cứu đã cho những thơng tin rất hữu ích

chẳng hạn như hiệu quả của một liều Bevacizumab không quá 16 tuần. Việc

kết hợp thuốc với Triamcinolone cũng làm giảm số lần phải tiêm vào buồng

dịch kính xuống. Có lẽ Bevacizumab đã hết tác dụng ở thời điểm 16 tuần vì

kết quả thị lực của Faghihi và cộng sự cũng tương tự như kết quả nhóm chỉ

tiêm Triamcinolone ở thời điểm 4 tháng của DRCR. Mặc dù Triamcinolone

có tác dụng hỗ trợ với Bevacizumab, việc tiêm đồng thời hai loại thuốc này

cũng làm tăng những nguy cơ đã biết do Triamcinolone gây ra là tăng nhãn

áp và đục thủy tinh thể.

Nghiên cứu của Soheilian [112] cũng được thiết kế tương tự như

nghiên cứu của Faghihi [34] và có ưu điểm là nghiên cứu mù đơi ngẫu nhiên.

Điều đáng tiếc là nhóm điều trị laser có thị lực cao hơn đáng kể so với các

nhóm khác ở thời điểm ban đầu. Sau khi đánh giá kết quả điều trị ở 150 mắt

mà trước đó chưa được điều trị gì, các tác giả cho biết cả hai nhóm có điều

trị thuốc đều cho kết quả cải thiện thị lực đáng kể tương tự như nhóm điều

trị laser. Tuy nhiên, việc không đồng nhất về thị lực ban đầu giữa các nhóm



123



đã gây khó khăn cho việc đưa ra kết luận cuối cùng về sự khác biệt giữa các

nhóm trong nghiên cứu nói trên.

Tuy kết quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường khá tốt nhưng

hiện nay corticosteroid ít được sử dụng hơn trên lâm sàng so với anti-VEGF

do nguy cơ gây tác dụng phụ là đục thủy tinh thể và glaucoma. Chẳng hạn

như implant Retisert chứa 0,59 mg fluocinolone acetonide mặc dù có hiệu

quả giảm phù tốt lại gây tỷ lệ đục thủy tinh thể và glaucoma rất cao dẫn tới

việc không được sử dụng rộng rãi trong phù hoàng điểm đái tháo đường [89].

Gần đây, những thuốc giải phóng chậm corticosteroid đã cho thấy hiệu quả

điều trị tốt với tác dụng phụ giảm hơn nhiều so với trước trong các thử

nghiệm lâm sàng.

Thử nghiệm Fluocinolone Acetonide trong phù hoàng điểm đái tháo

đường (The Fluocinolone Acetonide for Macular Edema :FAME) [20] đánh

giá hiệu quả của fluocinolone acetonide (Iluvien) trên những bệnh nhân bị

phù hoàng điểm đái tháo đường không đáp ứng điều trị cho thấy tăng thị lực

ít nhất 15 chữ trên 28,7% bệnh nhân sử dụng liều 0.2 μg/ngày. Trong nghiên

cứu này phù hồng điểm đái tháo đường khơng đáp ứng với điều trị được

định nghĩa là phù hoàng điểm vẫn tồn tại sau nhiều lần điều trị laser. Nghiên

cứu tiêm Implant chứa Dexamethasone 0,7 mg (The Macular Edema:

Assessment of Implantable Dexamethasone in Diabetes :MEAD) điều trị phù

hoàng điểm đái tháo đường với kết quả là 22,5% bệnh nhân cải thiện thị lực

ít nhất 15 chữ so với ban đầu [15].

Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu cho thấy anti-VEGF có

kết quả thị lực cao hơn so với tiêm vào buồng dịch kính corticosteroid. Tuy

nhiên, corticosteroid vẫn được coi là một ứng cử viên sáng giá trong những

trường hợp bệnh nhân không đáp ứng với điều trị anti-VEGF hay có mong

muốn tiêm vào buồng dịch kính với số lần ít hơn. Như đã trao đổi ở trên, để

đạt được thị lực ổn định cho bệnh nhân cần số mũi tiêm trung vị là 7 trong



124



nghiên cứu của chúng tôi hay cần tiêm tới 9 mũi như trong nghiên cứu của

DRCR.NET [33].

4.10.4 Vai trò của Laser trong thời đại VEGF

Kỹ thuật quang đơng sử dụng trong ETDRS đã trở thành "tiêu chuẩn

vàng" của quang đơng hồng điểm trong điều trị phù hồng điểm đái tháo

đường trong suốt hơn 50 năm. Điểm đốt laser trong kỹ thuật quang đơng này

có đặc điểm là đốt toàn bộ bề dầy võng mạc dẫn tới sự đổi màu vùng võng

mạc bị đốt sang màu xám nhạt hay màu trắng thấy ngay trong quá trình điều

trị. Người ta gọi đặc điểm này là laser quang đông "trên ngưỡng". Theo thời

gian, những điểm đốt này biến thành những sẹo hắc võng mạc và có teo biểu

mơ sắc tố tiến triển ở xung quanh. Mặc dù điều trị quang đông có hiệu quả

rõ rệt so với khơng điều trị, những tổn thương do hủy hoại võng mạc cũng

như hiện tượng viêm phản ứng (gọi là viêm hắc võng mạc đa ổ do điều trị)

đi kèm với laser quang đông "trên ngưỡng" liên quan đến nhiều nguy cơ và

tác dụng phụ đáng kể. Những nguy cơ có thể kể đến như: mất thị lực cấp

hoặc mãn do vô ý quang đông q gần trung tâm hồng điểm, kích hoạt hay

làm nặng thêm phù hồng điểm, xơ hóa trước và sau võng mạc, tân mạch

hắc mạc, mất thị trường, giảm sắc giác, méo hình, sẹo laser tiến triển vào

vùng trung tâm hồng điểm. Do các điểm đốt laser gây hủy hoại võng mạc,

mật độ điểm đốt laser cũng như số lần lặp lại để tái điều trị bị hạn chế. Ngoài

ra, laser quang đông kinh điển cũng không thể dùng để điều trị quá gần vào

vùng trung tâm hoàng điểm mà đây lại là nơi gây giảm thị lực trầm trọng

nhất. Hiện nay, kỹ thuật laser quang đông đang được thực hiện nhiều nhất

trên lâm sàng là quang đông ETDRS cải biên với nguyên tắc là giảm mật độ

của điểm đốt trong laser lưới và khu trú với cường độ tạo điểm đốt thấp hơn

đặc điểm "trên ngưỡng" đã nói ở trên.

Ngồi việc thiết lập đặc điểm quang đông "trên ngưỡng" là tiêu chuẩn

trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường, nghiên cứu ETDRS còn cho



125



biết thêm rất nhiều thơng tin khác trực tiếp hoặc gián tiếp ảnh hưởng đến quá

trình phát triển phương pháp điều trị quang đông mới cho phù hoàng điểm

đái tháo đường. Người ta nhận thấy rằng nguy cơ và tác dụng phụ của laser

quang đông tăng theo cường độ điểm đốt, hiệu quả điều trị tăng theo mật độ

điều trị, mức độ trầm trọng của phù hồng điểm và tương quan vị trí vùng

phù với trung tâm hồng điểm là nguy cơ chính gây mất thị lực và cũng là

dấu chỉ tốt nhất cho đáp ứng điều trị. Các vùng rò rỉ trên chụp mạch huỳnh

quang tương quan kém với phù hoàng điểm, thị lực cũng như đáp ứng điều

trị. Phù hoàng điểm do đái tháo đường thường đáp ứng với điều trị quang

đông lưới với cường độ thấp trên khắp vùng võng mạc phù mà khơng cần

quang đơng trực tiếp các vi phình mạch.

Nhờ những thông tin quý báu nêu trên, các nhà nghiên cứu đã dần dần

chuyển sang khuynh hướng điều trị giảm cường độ điểm đốt laser. Các laser

có bước sóng dài hơn như Krypton đỏ 647 nm và laser bán dẫn Diode 810

nm vốn khơng bị sắc tố xanthophyll của hồng điểm hấp thu được sử dụng

để hạn chế tổn thương võng mạc vào vùng võng mạc thụ cảm. Ứng dụng

laser quang đông lưới mật độ thấp mà không quá chú tâm việc đốt các vi

phình mạch bằng cường độ cao đã được chứng minh là có hiệu quả và ngày

càng được sử dụng rộng rãi. Tuy nhiên việc điểm đốt laser gây tổn thương

võng mạc mà thể hiện cụ thể trên lâm sàng là sự chuyển màu vùng bị đốt vẫn

tiếp tục là yêu cầu phải có khi điều trị. Do vậy, điểm đốt laser "trên ngưỡng"

vẫn là một nhược điểm chính của phương pháp điều trị này.

Nghiên cứu của chúng tôi cũng như nhiều nghiên cứu khác cho thấy

hiệu quả vượt trội của anti-VEGF mà cụ thể là Bevacizumab so với điều trị

Laser quang đông. Tuy nhiên nhược điểm chủ yếu của thuốc anti-VEGF là

thời gian tác dụng ngắn và gánh nặng điều trị. Số lần điều trị trung bình của

nhóm Bevacizumab là 7,29 ± 2,33 lần so với nhóm Laser chỉ có 1,93 ± 0,75

lần. Chưa kể nếu điều trị đúng theo phác đồ của nghiên cứu thì bệnh nhân



126



trong nhóm Bevacizumab phải tái khám và đo OCT mỗi tháng. Các nghiên

cứu trên thế giới trong thời gian gần đây đang tập trung vào những thuốc

anti-VEGF có thời gian tác dụng dài hơn hoặc các thiết bị giải phóng thuốc

từ từ để làm giảm gánh nặng điều trị cho hệ thống y tế cũng như phiền hà

của người bệnh.

Trong bối cảnh đó, ngày nay laser quang đơng theo ETDRS cải biên

vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng trong điều trị phù hoàng điểm khu trú khi

chưa lan vào trung tâm của hoàng điểm hoặc như một phương pháp điều trị

bổ sung với anti-VEGF nhằm làm giảm số lần tiêm thuốc vào dịch kính

[121]. Hiện nay một số nhà nghiên cứu tiên phong đang dần thay thế laser

quang đông kinh điển bằng loại laser “dưới ngưỡng” hay còn gọi là laser vi

xung [109], [122], [129].



127



KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu tiến cứu, phân nhóm ngẫu nhiên so sánh hiệu quả điều

trị phù hoàng điểm đái tháo đường giữa tiêm vào buồng dịch kính

Bevacizumab khi cần thiết và laser quang đơng trên 112 mắt của 79 bệnh

nhân tại Khoa Dịch kính võng mạc Bệnh viện Mắt Thành phố Hồ Chí Minh,

chúng tơi rút ra một số kết luận sau:

1. Tiêm dịch kính Bevacizumab cho kết quả thị lực tốt hơn, làm giảm CRT

nhanh và nhiều hơn so với điều trị Laser sau 12 tháng theo dõi dựa trên những

kết quả được ghi nhận dưới đây:

• Tỷ số odds để điều trị thành cơng nhóm Bevacizumab so với Laser là

8,33 ± 4,27.

• Xác suất điều trị thành cơng của nhóm Bevacizumab là 88,7% so với

Laser là 48,2%.

• Sự khác biệt về mức tăng thị lực giữa hai phương pháp điều trị có thể

đạt đến hơn 2 hàng thị lực trong thời gian theo dõi 12 tháng.

• Yếu tố quyết định tạo nên sự khác biệt về mức độ thành cơng chính là

phương pháp điều trị và thị lực ban đầu của bệnh nhân.

• CRT và sự thay đổi của thông số này sau khi điều trị vẫn là thơng số

dự đốn tốt nhất cho thị lực ban đầu và sau khi được điều trị. Các thông

số khác như HbA1c, tuổi, thời gian mắc bệnh đái tháo đường khơng

ảnh hưởng có ý nghĩa thống kê.

2. Không ghi nhận bất cứ tác dụng phụ trầm trọng nào của Bevacizumab

trong nghiên cứu. Tác dụng phụ tại chỗ thường gặp nhất là xuất huyết dưới

kết mạc tại ví trí tiêm thuốc chiếm 37% lần tiêm. Xuất huyết kết mạc này

thường tự giới hạn và khơng cần xử trí gì thêm.



128



KIẾN NGHỊ

Dựa trên những kết quả nghiên cứu ghi nhận được, chúng tôi đề nghị

phương pháp điều trị tiêu chuẩn của phù hoàng điểm đái tháo đường đối với

những mắt chưa được được điều trị gì trước đó và thị lực < 20/32 cần được

chuyển sang tiêm vào buồng dịch kính Bevacizumab. Phác đồ điều trị là khi

cần thiết (PRN). Có thể chỉ định điều trị với Bevacizumab mà không phụ

thuộc vào HbA1c, tuổi, thời gian mắc bệnh đái tháo đường.

Một loại thuốc anti-VEGF khác là Ranibizumab cũng đang được sử

dụng cho bệnh nhân Việt Nam với cùng phác đồ PRN. Như vậy, một nghiên

cứu trong tương lai so sánh hiệu quả giữa Ranibizumab PRN và

Bevacizumab PRN trong phù hoàng điểm đái tháo đường là một yêu cầu thực

tiễn cần thực hiện.

Hiện nay, thuốc cấy dexamethasone nội nhãn cũng đã được chấp thuận

sử dụng trong điều trị phù hoàng điểm đái tháo đường. Một nghiên cứu tiếp

theo khả thi là điều trị kết hợp giữa anti-VEGF và thuốc cấy dexamethasone

với hy vọng kết quả điều trị tốt hơn và rút ngắn thời gian điều trị cho người

bệnh.



DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ

• Các tác giả (2015). “Mối tương quan giữa độ dầy võng mạc trung tâm

và thị lực trong phù hồng điểm đái tháo đường”. Tạp chí Nhãn Khoa

Việt Nam 38, tr. 27-36

• Các tác giả (2015). “So sánh kết quả điều trị phù hoàng điểm đái tháo

đường giữa Bevacizumab PRN và laser quang đơng”. Tạp chí Nhãn

Khoa Việt Nam 39, tr. 30-40

• Authors (2017). “Comparing Bevacizumab PRN and focal/grid laser

for naïve diabetic macula edema. One year results of an open-label

randomized controlled trial”. Eye South East Asia 12(1),pp. 19-28